新型ADC藥物MRG002在HER2陽性晚期實體瘤領域進行的I期臨床試驗中，療效與安全性俱佳，未來可期。

    中國臨床腫瘤學會（CSCO）于2021年7月2日至3日在成都召開BOC/BOA2021China會議，同濟大學附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進教授作為消化道腫瘤專場主席參與該會議。

    ADC藥物是近年來腫瘤領域最受關注的熱點研究方向，據(jù)了解，李進教授作為主PI牽頭了樂普生物的新型抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）MRG002在實體瘤領域的探索研究，初步結果顯示MRG002安全性良好，客觀緩解率（ORR）高達50.0%，疾病控制率（DCR）高達81.3%，數(shù)據(jù)令人驚喜。借此機會，“醫(yī)學界”特邀李進教授就ADC領域相關問題接受專訪，并整理如下，以饗讀者。

    醫(yī)學界：近年來ADC藥物在腫瘤治療領域可謂風頭無兩，成為各大藥企爭相投資布局的熱門方向，您如何評價ADC藥物的發(fā)展？

    李進教授：布局ADC是近年來在全球抗腫瘤藥物發(fā)展中的重要趨勢，作為一個新興的治療手段能受到如此火熱的追捧，自然有它的獨到之處。

    ADC以單克隆抗體作為化療的載體，將化療藥物精準釋放到腫瘤細胞內(nèi)部，發(fā)揮強效殺傷作用，這種靶向性的化療，既能使療效明顯提高，又能降低化療藥物給全身正常組織或系統(tǒng)帶來的毒副作用，實現(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效應。

    目前ADC藥物研發(fā)的浪潮已經(jīng)在全球范圍內(nèi)席卷而來，但總體而言，研究進展還比較初步，未來需要通過大型Ⅲ期臨床試驗提供更加充足的循證醫(yī)學證據(jù)。

    醫(yī)學界：ADC產(chǎn)品在乳腺癌中的開發(fā)前景還是比較明確的，比如T-DM1二線和新輔助都獲批上市了，但是T-DM1在胃癌領域的臨床研究卻失敗了，您認為ADC在胃癌領域有哪些值得開發(fā)的靶點？

    李進教授：目前來說，HER2靶點在實體瘤中的開發(fā)應用較為成功。大約20%的進展期胃癌（GC）或胃食管交界處癌（GEJ）患者可觀察到HER2陽性[1]，因而，HER2在胃癌中是很好的靶點選擇。

    目前僅曲妥珠單抗獲批用于晚期胃癌的抗HER2治療，需要開發(fā)更多靶向HER2且效果更優(yōu)的藥物以滿足臨床需求。靶向HER2的ADC藥物就是極具前景的發(fā)展方向，且目前已經(jīng)有一些臨床研究展現(xiàn)出良好的治療效果。

    Claudin18.2一直被認為是晚期胃惡性腫瘤的高度選擇性標記基因，在約60.0%的胃癌患者中能觀察到其表達，提示Claudin18.2能作為胃癌領域有前景的治療靶點[2]。目前針對這一靶點的ADC藥物正在如火如荼地開展臨床試驗，其中，樂普生物和康諾亞聯(lián)合開發(fā)的CMG901是全球shou個進入臨床開發(fā)階段的靶向Claudin18.2的ADC藥物。

    另外，值得關注的是，在今年BOC/BOA會議上公布的一項研究中，靶向成纖維細胞生長因子受體2b（FGFR2b）的單克隆抗體聯(lián)合化療治療晚期GC/GEJ也取得了較好的療效[3]。約2.5%-31.1%的GC/GEJ患者存在FGFR2b過表達（取決于所用的抗體和檢測方法），該靶點也是胃癌領域用于ADC藥物研發(fā)的較好選擇[4]。

    總之圍繞這三個靶點在胃癌治療領域進行ADC新藥研發(fā)可能是未來重要的發(fā)展方向。希望通過我們的共同努力，能讓ADC藥物在胃癌領域大有作為。

    醫(yī)學界：據(jù)了解，您作為主PI牽頭開展了新型ADC藥物MRG002在HER2陽性晚期實體瘤領域進行的I期臨床試驗，請您談談相關治療進展？

    李進教授：該試驗是一項針對HER2陽性晚期實體瘤的開放標簽、多中心、I期臨床研究[2]，旨在評估MRG002的安全性、耐受性、藥代動力學及抗腫瘤活性。

    對于I期臨床試驗，最重要的是探索安全性，也就是找出什么劑量對于患者是安全的，至少毒性可耐受，能保證患者在沒有生命威脅的前提下接受治療。截至最后實際可行日期，在中國進行的I期臨床試驗，已完成25名HER2陽性晚期實體瘤患者的Ia期劑量遞增入組，且正在進行Ib期劑量擴展階段的患者入組。Ia期臨床研究中觀察到了良好的安全性。大多數(shù)患者發(fā)生1級或2級不良事件。截至最后實際可行日期，并無報道發(fā)生間質(zhì)性肺炎。總之，患者在治療過程中沒有出現(xiàn)任何不可預期的不良反應，總體耐受性良好。

    最值得高興的是，該研究從療效上也同樣得到了我們的認可。在Ia期劑量遞增接受MRG002治療的21名可評估療效的患者中，21名患者中有9名達到部分緩解（PR，42.9%），8名達到疾病穩(wěn)定（SD，38.1%），4名為疾病進展（PD，19.0%），可評估療效患者的ORR為42.9%，DCR為81.0%。在25名入組患者中，19名患有乳腺癌，16名是可評估療效的患者。16名患者中，ORR高達50.0%，DCR高達81.3%。突出的療效數(shù)據(jù)與國際上抗HER2ADC藥物可以相提并論，至少不輸于相關領域表現(xiàn)優(yōu)異的ADC藥物。當然MRG002目前還只是贏得了初步勝利，還需要在后續(xù)的Ⅱ期研究中進一步探索它的有效性和安全性。

    當然探索的方向可能包括乳腺癌、胃癌，未來還會進軍腸癌、膽道癌等HER2表達的腫瘤領域。值得注意的是，探索過程中我們還需要了解HER2表達狀態(tài)的不同是否會帶來ADC藥物療效上的差異，比如HER2低表達患者能否從MRG002的治療中獲益，目前已有研究報道表明針對IHC1+這類HER2低表達人群，ADC藥物仍能發(fā)揮抗腫瘤效應，所以未來我們也會朝著這個方向去探索。最后我希望MRG002的相關研究能夠得到全國腫瘤專家的支持，讓我們攜手共進，為中國的新藥創(chuàng)制做出更多努力。

    參考文獻：

    [1]ShitaraK,IwataH,TakahashiS,etal.Trastuzumabderuxtecan(DS-8201a)inpatientswithadvancedHER2-positivegastriccancer:adose-expansion,phase1study.LancetOncol.2019Jun;20(6):827-836.

    [2]樂普生物上市申請文件

    [3]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4010

    [4]CatenacciDVT,RascoD,LeeJ,etal.PhaseIEscalationandExpansionStudyofBemarituzumab(FPA144)inPatientsWithAdvancedSolidTumorsandFGFR2b-SelectedGastroesophagealAdenocarcinoma.JClinOncol.2020Jul20;38(21):2418-2426.