2020年6月，美國食品藥物監督管理局（FDA）加速批準帕博利珠單抗用于腫瘤突變負荷（TMB）高（TMB≥10Muts/Mb）且既往治療后疾病進展無其他滿意治療方法的無法切除或轉移性實體瘤患者，同時批準FoundationOne?CDx作為接受帕博利珠單抗治療的TMB伴隨診斷。TMB成為繼MSI/dMMR后的第二個泛癌種免疫治療生物標志物。TMB獲批伴隨診斷標志物經歷了怎樣的歷程？使用TMB作為生物標志物時，又該如何進行平臺選擇？特邀韓寶惠教授為大家解讀。

    TMB獲批歷程：一路追尋，孜孜探索

    韓寶惠教授：TMB即腫瘤突變負荷，該概念是在系列的基礎研究之上所建立的。之前，已有學者發現，腫瘤的編碼區域存在置換、插入和缺失突變，這些突變的總和，即為TMB。由于TMB與腫瘤新抗原密切相關，因此，檢測TMB可以預測免疫治療的療效，亦是腫瘤免疫相關研究的重要研究指標。早在2014年的黑色素瘤免疫治療的研究中，就已發現TMB與CTLA-4抑制劑的療效存在密切相關性，同時，盡管在Checkmate026研究中發現納武利尤單抗療效與PD-L1的相關性較差，并未出現陽性結果，但是，在該研究的事后分析中發現TMB高表達與納武利尤單抗療效呈現明顯相關性，即TMB高表達人群，納武利尤單抗不僅可以增加短期緩解率和無進展生存期（PFS），還可以為患者帶來總生存獲益。因此，學者們認為在免疫治療療效的預測方面，TMB可以較好地成為PD-L1的替代和補充。隨后，系列的循證醫學證據紛紛證實TMB與免疫治療的療效存在極好的相關性。因此，2017年11月，在腫瘤的精準治療領域，迎來了首個商業化檢測TMB的試劑盒——FoundationOne?CDx。

    FoundationOne?CDx覆蓋了324個基因，包含了MSI和TMB這兩個可以預測免疫檢查點抑制劑治療療效的分子標記物。在2018年，Checkmate227和Checkmate568研究，使用的就是FoundationOne?CDx，研究結果證實了TMB是納武利尤單抗＋伊匹木單抗治療非小細胞肺癌的非常重要的療效預測指標。正因如此，在2018年底，基于Checkmate026和Checkmate227研究的結果，NCCN指南推薦了TMB作為生物標記物進行檢測的指征。隨后，在2020年，基于Keynote-158研究結果，TMB（使用FoundationOne?CDx檢測）作為伴隨診斷標志物，亦獲得批準。

    TMB檢測平臺的選擇

    韓寶惠教授：TMB的檢測非常復雜，包含多種檢測模型。對TMB主要是全外顯子測序（WES）和全面基因組測序分析（CGP）這兩種檢測方法。目前，國內外唯一獲批的對TMB進行檢測的平臺是FoundationOne?CDx，該檢測平臺的結果呈現出與WES的高度一致性，并得到了臨床試驗數據的驗證。在選擇TMB檢測平臺時，應注重的因素包括檢測的準確性、可及性、獲批的狀態以及經濟情況。FoundationOne?CDx是目前FDA批準的唯一TMB檢測產品，亦是泛瘤種伴隨診斷最好的產品，擁有全球最高級的認證級別，FoundationCore是目前全球最大的癌癥基因數據庫之一。總之，FoundationOne?CDx是經過嚴格的分析驗證以及臨床驗證，被全球權威的腫瘤專家公認和推薦的基因檢測平臺。在系列的國際多中心的臨床研究中，亦有FoundationOne?CDx參與伴隨診斷研究的身影。TMB是免疫治療療效非常好的預測指標。

    肺癌免疫治療生物標志物選擇：PD-L1和TMB

    韓寶惠教授：對于驅動基因陰性的肺癌患者而言，免疫治療相比化療和其他治療手段，能發揮更大的治療效力。因此，未來在肺癌治療領域，免疫治療將占據非常大的基礎治療份額。在標本足夠充足的情況下，應該建議患者對免疫治療領域最好的兩個預測指標，即PD-L1和TMB均進行檢測。當然，未來可能還包含其他生物標志物，但是，目前美國FDA認證的主要是PD-L1和TMB。

    值得注意的是PD-L1的檢測并不能完全代表TMB的檢測。當然，對于這兩者而言，可能存在PD-L1高表達、TMB亦高表達的共同高表達的情況存在，這部分人群是最有可能從免疫單藥治療中獲益的。但是，PD-L1和TMB表達不一致的情況，亦經常存在，因此，若需對患者的腫瘤免疫分型、免疫狀態全面了解，就需要對兩者均進行檢測。